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CD146分子在慢性炎癥及其促進腫瘤發生中的作用
資料類別
   生物農醫畢業論文(設計)
課程(專業)
  細胞生物學
關鍵詞
  AA98|炎性腸病
適用年級
  研究生
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  8476K
發布時間
  2019-09-24 19:46:00
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發布人   kj008

 內容簡介:
   CD146分子在慢性炎癥及其促進腫瘤發生中的作用,博士學位論文,共85頁。
  摘要
  近年來,“慢性炎癥與腫瘤發生密切相關”這一假說已被越來越多的人所接受,成為預防和治療腫瘤的新策略。然而,慢性炎癥促進腫瘤發生的機制尚不清楚。我們實驗室首次報道了內皮標志分子CD146 是血管新生的關鍵分子,而其特異性抗體AA98 通過抑制血管新生抑制腫瘤的發展與轉移;另外,我們觀察到CD146 可能參與促進炎癥,尤其是慢性非可控炎癥的發展。因此,我們猜測,CD146可能作為串聯炎癥和腫瘤的鏈條,通過塑造炎癥微環境在腫瘤起始和發展過程中發揮重要的作用。
  針對這一科學問題,以炎癥性腸病及其相關的結腸腫瘤發生作為疾病模型,通過臨床標本、一系列動物模型、細胞生物學及生物化學等實驗方法,我們發現CD146 在炎性腸病的進展和持續中發揮重要作用,并籍由炎癥促進結腸腫瘤的自發產生及發展。主要證據包括:1)通過分析臨床標本,我們發現潰瘍性結腸炎病人及結腸腫瘤病人病變部位血管內皮CD146 表達水平顯著上調,新生血管明顯增多;2)利用基因敲除小鼠構建DSS 誘導的結腸炎模型,我們發現CD146 血管內皮特異性敲除可以顯著減輕模型小鼠的炎癥程度;3)CD146 特異性功能抗體AA98 預防性注射可以顯著抑制急性結腸炎模型小鼠的病情和病程;4)在急、慢性結腸炎模型小鼠發病后,應用抗體AA98 治療可以顯著緩解病情,降低炎癥程度,而AA98 與抗TNF抗體聯合治療效果尤為顯著;5)進一步的,利用AOM‐DSS誘導的腸炎相關腫瘤發生小鼠模型,我們發現CD146 血管內皮特異性敲除,或抗體AA98 治療均能明顯抑制炎癥促使的結腸腫瘤發生。
  探索其機理,我們發現了炎癥及腫瘤微環境中CD146 表達調控的共通機制。TNF及IL1等關鍵促炎因子可以激活NF‐B 通路,而活化的轉錄因子NF‐B p65直接結合到CD146 啟動子上反式激活CD146 轉錄翻譯從而上調CD146 表達。內皮CD146 的上調促進了血管對淋巴細胞,尤其是促炎淋巴細胞如Th1,Th17 的募集,并促進血管新生,進而建立起一個正反饋循環促進炎癥的持續發展,為腫瘤發生提供了重要的炎癥微環境。另一方面,我們還發現CD146 陽性的淋巴細胞具有更強的穿越血管內皮能力,可能與內皮CD146 共同促進了炎癥過程。
  綜上所述,我們的研究證明CD146 具有促進血管新生及促進淋巴細胞募集的雙重功能,是促進炎性腸病,并將其與腫瘤發生發展連接在一起的關鍵分子,而CD146 的特異性抗體AA98 具有治療炎性腸病及預防結腸腫瘤的重要臨床價值。
  這一發現為治療慢性炎癥,尤其是預防和治療慢性炎癥促使的腫瘤的發生發展提供了新靶點和新策略。
  關鍵詞:CD146,AA98,炎性腸病,炎性腸病相關的腫瘤發生,炎‐癌相互作用,血管新生,淋巴細胞募集,抗體治療

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