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CD146 控制左右不對稱發育的細胞和分子機制
資料類別
   生物農醫畢業論文(設計)
課程(專業)
  細胞生物學
關鍵詞
  CD146|FXYD6
適用年級
  研究生
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文件格式

  pdf
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  5874K
發布時間
  2019-09-24 19:59:00
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發布人   kj008

 內容簡介:
   CD146 控制左右不對稱發育的細胞和分子機制,博士學位論文,共114頁。
  摘要
  一、CD146控制左右不對稱發育的細胞和分子機制
  生物體內,所有的形態發育進程是由為數不多的信號傳導通路所操控的。這種現象在各類物種的發育進程中都普遍存在,但是,其機制卻不完全清楚。脊椎動物的左右不對稱發育(或稱為左右不對稱模式形成)是指生物體內的某些內臟器官在自身形態和位置取向上的左右不對稱的發育模式。該模式在脊椎動物中高度保守,是由發育早期所形成的、暫時性的左右不對稱決定器官所控制的。決定該器官形成的分子,也最終會決定左右不對稱的發育進程。斑馬魚的左右不對稱決定器官—Kupffer’s vesicle (KV)是個球形結構,中空,內壁細胞上都長有一根運動纖毛。CD146是一個I型跨膜受體糖蛋白,是鈣離子非依賴型的粘附分子,屬于免疫球蛋白超家族的成員,參與了胚胎發育過程中多種組織或器官的發生。鑒于FGF家族在發育以及成年組織穩態維持上,都與CD146的功能極其相似;并且調控左右不對稱發育。因此我們推測:CD146可能是FGF家族中某個分子的受體,也極有可能參與了左右不對稱發育。通過系統的配體-受體結合實驗,我們發現CD146是FGF4的獨立受體。通過體外趨化實驗證明,CD146而非FGFR是FGF4的趨化響應性受體。在FGF4的趨化下,CD146介導了胞吞作用,這種含有CD146的小泡表現出了向頂端膜(即FGF4高濃度方向)定向運輸的模式。在FGF4/CD146的共同作用下,通過在細胞水平介導小泡轉運,細胞建立了正確的三維空間極性。運用斑馬魚作為模式生物,我們發現,與FGF4/FGFR相比,FGF4/CD146在各發育時期的表達譜極其相似,尤其在斑馬魚的KV上,二者表現出了高度的重合。進一步研究發現:特異性下調CD146在KV的表達,致使KV纖毛變短、中央囊腔形態發育異常、體積減小為原體積的1/4。在斑馬魚和爪蟾中特異性地阻斷CD146的表達,都會引起這兩種模式生物左右不對稱發育嚴重異常。分子生物學水平發現,CD146組成性激活JNK及Ca2+依賴的轉錄因子—NFAT。整體水平發現,CD146/JNK控制了斑馬魚KV中纖毛的發生;CD146/NFAT控制了斑馬魚KV的形態形成。在解析CD146如何控制NFAT的激活中發現,CD146通過組成性地招募PLC定位于細胞膜上,并通過與內質網上的Ca2+通道蛋白IP3R的相互作用,參與調控細胞內Ca2+的釋放過程。因此本研究首次發現:①.CD146是FGF4的特異性的非同源受體,傳導了FGF4信號;②.CD146在三維極性形成中介導了小泡轉運;③.CD146以外界信號非依賴的方式、組成性地激活JNK;④.CD146通過影響PLC的膜定位和鈣離子從內質網的釋放,提高了CD146+細胞內NFAT的轉錄活性水平;⑤. CD146通過影響左右不對稱決定器官的形成,控制了脊椎動物左右不對稱發育。同時,我們的研究揭示:為數不多的操控形態發育進程的信號,可能被器官特異性的受體分子解析為器官特異性的轉錄反應,從而指導各類器官的發生。
  二、FXYD6是新型肝細胞癌的治療靶標
  FXYD6 (FXYD domain containing ion transport regulator 6),是FXYD 家族的第六個成員,是鈉/鉀-ATP酶的調節蛋白,定位于細胞膜上。鈉/鉀-ATP酶可以激活Src-ERK信號通路,從而促進腫瘤的增殖和遷移。然而,FXYD6是否在腫瘤中高表達,還未見報道。我們利用自制的高特異性、高親和力的FXYD6抗體,應用免疫組化的方法,發現FXYD6在肝細胞癌組織中的表達豐度明顯高于正常的對照組織。FXYD6的表達水平與鈉/鉀-ATP的酶活性、Src-ERK信號通路的活性水平都呈明顯正相關。這樣,FXYD6在肝細胞癌中的高表達不僅促進了鈉/鉀-ATP酶的表達量升高,而且激活了鈉/鉀-ATP酶的下游致癌信號——Src-ERK通路,從而實現了促進肝細胞癌增殖和遷移的作用。更為重要的是,應用 FXYD6抗體治療荷肝癌的模型小鼠,可以明顯減緩小鼠的肝癌進程,證明FXYD6是肝細胞癌的新型治療靶標,靶向FXYD6是肝細胞癌治療的一條重要策略。
  關鍵字:[左右不對稱,FGF,CD146,FXYD6,肝細胞癌]

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