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首頁 >> 畢業論文(設計) >> 生物農醫畢業論文(設計) >> CD146促肝炎-肝癌惡性轉化的作用機制
CD146促肝炎-肝癌惡性轉化的作用機制
資料類別
   生物農醫畢業論文(設計)
課程(專業)
  細胞生物學
關鍵詞
  肝炎|肝硬化
適用年級
  研究生
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文件格式

  pdf
文件大小
  2456K
發布時間
  2019-09-24 20:22:00
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發布人   kj008

 內容簡介:
   CD146促肝炎-肝癌惡性轉化的作用機制,博士學位論文,共69頁。
  中文摘要
  肝癌是世界第三大癌癥,也是我國高發和危害極大的腫瘤。盡管肝癌來源于慢性肝炎的惡性轉化這一觀念已被普遍接受,然而,目前對肝炎-肝癌惡性轉化的機制研究雖略有成效,但仍缺乏針對連續病變階段的動態研究。本研究基于前期發現CD146是非可控性炎癥關鍵節點分子進一步展開,旨在闡明CD146在肝炎-肝癌惡性轉化中的作用,探索調控肝炎-肝癌轉化的機制,從而為臨床治療提供新的理論依據。
  為了探索CD146對肝炎-肝癌轉化的作用與機制,我們構建了四種CD146全身或條件性敲除小鼠以及兩種肝炎肝癌小鼠模型(即四氯化碳(CCl4)誘導的肝硬化模型和二乙基亞硝胺-四氯化碳(DEN- CCl4)聯合誘導的肝癌模型)。在肝硬化模型中,我們發現,CD146全身敲除(CD146KO)并不影響肝硬化的進程;相反,靶向CD146的功能性抗體AA98可明顯減輕小鼠肝硬化癥狀,提示在肝硬化進程中可能存在CD146+ 促炎和抑炎兩群細胞,AA98能阻斷促炎細胞群的功能或者上調抑炎細胞群功能。在肝癌模型中,CD146KO 小鼠的肝癌發生率明顯降低,提示在肝硬化向肝癌轉變過程中CD146+ 抑炎細胞群發揮著主要作用。
  為進一步明確抑炎細胞群的類型,我們又分別利用三種CD146條件性敲除小鼠構建肝癌模型,包括內皮細胞特異性敲除(CD146 EC-KO)、T細胞特異性敲除(CD146 T-KO)及巨噬細胞特異性敲除(CD146 M-KO),結果發現肝癌發生率均無明顯變化,提示在肝癌發生過程中可能存在其它促癌性CD146+ 細胞群。隨后,通過流式細胞術發現,肝癌小鼠中存在髓樣來源抑制性細胞(MDSC)的兩種亞型,即CD146+ MDSC與CD146-MDSC。更有意義的是,我們發現隨著肝硬化進展,CD146+MDSC比例上調,而在經過CD146抗體治療后比例明顯下調,提示CD146+ MDSC是促進肝硬化進展的促炎細胞群。這一上調現象在小鼠肝癌模型中同樣得到驗證,提示CD146+MDSC是促進腫瘤發生的抑炎細胞群。綜上所述,CD146+ MDSC與肝硬化及肝癌的發生呈正相關:即在肝炎中促炎、在肝癌中抑炎,提示CD146+MDSC是炎-癌轉化的關鍵節點,MDSC通過CD146動態調控其功能促進肝炎-肝癌惡性轉化,CD146可作為肝炎-肝癌惡性轉化的治療新靶點。
  關鍵詞:肝炎;肝硬化;肝癌;CD146;CD146+MDSC
 
  目錄
  第1章 引言 1
  11 肝硬化與肝癌概述 1
  111 肝癌病因與流行病學 1
  112 肝硬化發生的免疫學基礎 2
  113 肝硬化的治療現狀 5
  114 肝癌發生的免疫學基礎 7
  115 肝癌的治療現狀 9
  12髓樣來源的抑制性細胞 10
  121 MDSC的來源與趨化 10
  122 MDSC的免疫抑制功能 11
  123 MDSC與肝臟疾病密切相關 14
  13 CD146與免疫系統 15
  131 CD146概述 15
  132 CD146與免疫密切相關 16
  133 CD146與肝臟疾病 18
  14研究目標與內容 19
  第2章 實驗材料與方法 21
  21 實驗材料 21
  211 實驗動物與細胞系21
  212主要試劑 21
  213主要儀器耗材 22
  22主要實驗方法 23
  221 動物模型誘導 23
  222 小鼠肝臟組織H&E染色和Masson’s 染色 23
  223石蠟包埋的小鼠肝臟組織免疫組化24
  224 石蠟包埋的小鼠肝臟組織免疫熒光24
  225 小鼠血清AST/ALT檢測 25
  226 小鼠肝臟淋巴細胞分離 25
  227 小鼠肝臟、外周血、脾臟、骨髓流式檢測 26
  228 血清細胞因子檢測 26
  229 統計分析 26
  第3章 實驗結果與分析 27
  31 CD146在肝炎肝硬化進程中的表達規律 27
  32 抗CD146抗體AA98干預可明顯減輕小鼠肝硬化程度 29
  33 CD146+MDSC促進肝硬化進程 31
  34 CD146全身敲除抑制小鼠肝癌發生 37
  35 CD146+MDSC促進肝癌發生 39
  第4章 結論與討論 43
  參考文獻 45
  附錄 55
  附錄1 主要縮略詞表 55
  作者簡歷 57

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